概论

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概 论

马建苹

Tel: 0931-2976699 (O) E-mail:majp326@lut.cn

天然药物研究的地位和作用

? ?

有机化学学科的重要组成部分

奠基石的作用,已是公认的一个分支学科

药物研究,特别是新药开发的重要组成部分

临床应用药物 1/3以上源自天然产物 例如:紫杉醇和青蒿素

? ? ?

推动工业和农业的进步

例如:天然甜味剂、色素和农药

促进新技术、新方法和新材料的涌现和应用

例如:HPLC、HRMS、2D-NMR、X-射线晶体衍射方法

多学科交叉渗透,共同发展

生物、物理、医学、农业、环境

天然药物研究新进展

生药学研究

化学合成药→天然药物(替代疗法) 例如:紫杉醇(治疗乳腺癌和卵巢癌) 银杏Ginkgo biloba 叶制剂(治疗心血管疾病) 贯叶金丝桃Hypericum perforatum 制剂

(治疗轻中度抑郁症)

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“回归自然!”

我国生药学研究的主要成就

? 资源调查、创新与保护

1959-1962 1970-1972,中草药资源普查和研究整理工作 《中药志》(Ⅰ-Ⅳ册) 中国医学科学院药物研究所

《全国中草药汇编》及其彩色图鉴 中国中医研究院中药研究所 《中草药学》上、中、下三册 《中药大词典》 南京药学院 江苏新医学院

1983-1987,第3次中草药资源普查工作

1994,出版《中国中药资源丛书》

《中国中药资源》 《中国中药资源志要》 《中国中药区划》 《中国常用中药材》 《中国药材地图集》 《中国民间单验方》 新药源

新疆的紫草、甘草、贝母、阿魏、蛔蒿 青海的枸杞、党参 西藏的胡黄连、大黄 云南的砂仁、诃子、马钱子、儿茶、芦荟

广西的安息香

广东的降香、苏木、土沉香、萝芙木、羊角拗 东北地区的缬草属植物、野生麦角等

我国生药资源种类共12807种

?

?

?

药用植物 11146种 87% ? 药用动物 1581种 12% 药用矿物 80种 不足1% 药用植物中 低等植物 459种 高等植物 10687种 种子植物 10188种 药用动物中 陆栖 1306种 ? 海洋 275种

药用植物资源最多的省区 云南(5050种) 广西(4590种) 四川(4354种) 湖北(3970种) 陕西(3291种) 常用药材约500种 道地药材约200种 民族药有4000多种

? 品种整理与质量标准化

七五、八五:对223种常用中药材进行品种整理; 出版专著《常用中药品种整理和质量研究》 九五:中药材质量标准的规范化研究。 建立了80种常用中药材国际参照执行标准 为许多一、二类中药新药研究奠定基础 2000年1月又开始启动后期70种 十五:创新药物和中药现代化

? 有效成分与新药开发

化学与药理研究 已经对250余种中草药进行研究 鉴定了600余种药理活性成分 活性成分 抗老年性痴呆 防治心血管疾病 抗肿瘤

抗脂质过氧化

降血糖 止血 抗菌 消炎 免疫调节

抗爱滋病毒

抗肝炎 抗过敏

? 加工炮制研究

对500余种中药的传统炮制经验作了搜集整理和技术规范制

定,对100余种中药进行现代炮制技术、工艺及其机制研究。

《中药炮制经验集成》 《历代中药炮制资料辑要》

例如:斑蝥

? 生品有大毒,不可内服

? 多外用治疗瘰疬瘘疮、痈疽肿毒等症 ? 主要含斑蝥素、蚁酸等有效成分 ? 炮制后毒性降低,可内服 ? 炮制方法:米炒 低浓度NaOH溶液 去头、翅、足

药用植物的人工种植方面取得突破性进展

全国重要的10个植物园及药用植物园,引种中草药在3000种以上 人参、黄连、杜仲、天麻、黄芪等12种天然药物实现人工栽培 川贝母、肉苁蓉等已达到中试规模 人参、灵芝、冬虫夏草等贵重药材的人工培养获得阶段性成果

中药鉴定技术出现跳跃式进步

指纹图谱技术

(1) danshensu (2) protocatechuic acid (3) protocatechuic aldehydrate (4) caffeic acid (5) rosmarinic acid (6) lithospermic acid (7) salvianolic acid B (8) salvianolic acid A (9) salvianolic acid C.

Chromatogram of the total phenolic acids in Danshen injection: (a) the chromatographic fingerprint; (b) the activity fingerprint

生物技术的渗透

DNA分析技术、酶联免疫吸附技术、单克隆抗体技术

? DNA分子遗传标记技术在生药鉴定中的应用 1 在植物进化、分类、鉴定中的应用 例如:采用RAPD分子标记方法比较4种甘草属植物的遗传关系 光果甘草 Glycyrrhiza glabra 乌拉尔甘草 G. uralensis 刺甘草 G. echinata 刺果甘草 G. pallidiflora 2 在中药材鉴别中的应用 例如:用RAPD法对人参、西洋参、三七及4种人参伪品进行区分鉴别 用RAPD法区别蛇类生药

3 在道地药材鉴定中的应用

单克隆抗体技术

新的药用资源扩大生药学研究的范围

“核心种质”:保存种质资源的一个核心子集,以最 少数量的遗传资源最大限度地保存整个资源群体的遗传 多样性,同时代表整个群体的地理分布。

? 天然药物化学研究 提取分离技术

超临界流体萃取技术 大孔树脂吸附分离技术 制备色谱技术 指纹图谱技术

波谱技术

核磁共振谱 质谱 红外光谱 紫外光谱 圆二色谱

2005年1月-2006年9月

分离得到6000余个化合物 3600余个新化合物

苔藓—地钱 Marchantia polymorpha L.

O OH OH

HO

HO OH

3-methoxy-2,2’,3’,7,7’pentahydroxy-1,1’-biphenanthrene

OH

OH

HO O OH

(-)-β-herbertenol

riccardin C

细胞毒、抗HIV-1、抗炎

植物化学研究的新规律和进展

? 黄酮类新化合物的数量越来越少 ? 为植物的分类学提供化学上的分类依据 例如:贝母属植物化学分类学研究 已分离并鉴定100多种化学成分:生物碱、皂苷、萜类、甾体类 重点:具生物活性的生物碱 贝母异甾体生物碱被划分为3类: 瑟文类(cevanine) 杰文类(jervinine) 藜芦胺类(veratramine) 1992年,肖培根等对18种贝母属植物中78种异甾体生物碱归类整理 特征性化学成分:5α- 瑟文类异甾体生物碱 高海拔地区种:含西贝素、川贝酮等C13,C17-双氢顺式构型 低海拔 地区种:含浙贝甲素、浙贝乙素等 C13,C17-双氢反式构型 ? 海洋动物新药进入临床

例如:草苔虫 Bugula neritina

MeOOC O

HO O

OAc

O OH HO O O O COOMe O OH

bryostatin 1 很强的抗癌活性,含量很低

? 中药及天然产物活性研究 分子生物学技术

核酸杂交技术 基因转染技术

细胞生物学技术

细胞形态结构检测技术 光学显微技术(普通、荧光、激光扫描共聚焦)

反义核酸技术

RNA干扰技术(RNAi) 差异显示反转录DDRT-PCR技术

电子显微技术(透射、扫描、扫描隧道、原子力)

流式细胞技术 放射自显影术

实时荧光定量PCR

流式细胞技术

? 细胞和亚细胞的形态 ?分离和纯化细胞 ?细胞表面抗原、电荷、糖原的测定 ?细胞内和细胞膜受体的测定 ?细胞核与细胞浆的比值 ?色素颗粒(如叶绿素、血红素、脂褐素)及其含量的测定 ?细胞周期的测定 ?DNA含量的测定 ?细胞内pH值的测定 ?DNA合成能力的测定

? RNA含量的测定

?蛋白质含量的测定 ?碱性蛋白含量的测定

?酶活性的测定

?细胞质和膜结合的钙离子浓度的测定 ?膜的完整性、流动性、通透性或微黏度等膜功能的测定

?细胞和线粒体膜电位的测定 ?细胞凋亡的分析

细胞活性和细胞增殖的筛选

?MTT法

?XTT法

?MTS法 ?ATP法

细胞凋亡的检测法在药理学研究中的应用

?ELISA法 ?细胞凋亡的形态研究方法 ?细胞凋亡的生化研究方法 ?DNA琼脂糖凝胶电泳(DNA ladder) ?凋亡细胞原位末端标记法

生物芯片技术

? 基因芯片

? 蛋白质芯片

? 细胞芯片

? 组织芯片

建立ADME/Tox平台

高内涵和高通量活性筛选技术 建立各种体外试验模型-抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗心血管疾病方面 中药药理学热点-抗肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等的作用机理研究

中药及天然药物的药理学研究

活性跟踪分离 新的活性筛选靶标不断被发现 建立植物成分的同步多通道分离技术结合高通量活性筛选

雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook. f.

? 临床上应用频度较高的中药 ?对于麻风病 类风湿性关节炎 慢性肾炎 系统性红斑狼疮等

O OH

H O

HO

雷公藤红素(celastrol)

最新进展在社会发展中的应用

生物技术在天然药物学科中的应用

DNA分子遗传标志技术 转基因 诱导子 反义核酸技术

现代分析测试技术在天然药物学科中的应用

HPLC-MS、HPLC-NMR、HPLC-MS-NMR、生物质谱仪 高通量筛选(HTS) 高速逆流色谱(DCCC) 膜分离技术

计算机信息学在天然药物学科中的应用

中药组织形态学研究推向三维化、可视化、定量化 人工神经网络、专家系统、模糊数学、灰色系统理论、数值分类等 例如:中药组织形态图像模式识别 道地药材计算机三维仿真模型图鉴 近缘及易混淆中药物种数值分类 药用植物DNA指纹图谱模式识别 道地药材经验鉴别专家系统 中药化学质量模式识别

中药及天然药物学科发展动态和趋势

主要趋势

微量且具活性的新型骨架化合物的研究 真菌药物成分的研究 中药极其复方的药效物质基础研究

中药研究

标准化和规范化建设得到完善 安全性研究受到极大关注 中药炮制技术的传承和创新受到重视 中药的知识产权得到重视 中药国际化已开始实施

传统药物和民族药物的研究

特效民族药物 民间秘方

海洋药物研究

天然药物研究进展

单萜

? ? ?

分布于植物腺体、油室和树脂道等分泌组织中,挥发油的主要组成成分 海洋生物中的单萜多具有卤素取代

单萜含氧衍生物多具有较强的生物活性或香气,医药、化妆品和食品工业的 重要原料 ? 以苷的形式存在、多卤素取代、多羟基取代,失去挥发性 趋势:陆生动植物中 极性较大和含有过氧桥 海洋生物中 含有卤素

链状单萜

OH

AcO OH O O

OH HO OH OH

O HO

1

3

2

环状单萜

HO Cl O 4

CH3 CH3 O H3C GlcO 8

桉树脑类

HOO

OH HO HO HO OH 6

O HO O CH2 O

OH

OH

OH OH

5

7

CH 3 O O C O

OH

OO OH 9

OH

环烯醚萜

H3CH2CH2CH2CO

H

COOCH3 O

O O HO O O OH OH 14

H O H O

OGlc CH2OH 10

H

OH

O O O

H

OH

HO HO

H O

O

O OH OH 12 OH

倍半萜

? ? ?

自然界分布较广,挥发油的主要组成成分 数目和结构骨架的类型上,萜类化合物最多的一支 含氧衍生物多具有较强的生物活性或香气,医药、化妆品和食品工业的重要 原料 多见新骨架,特别是不常见的骨架类型

H

?

O OH O 11 OH russulane

O

O H O

H

O O 13

H

O OH

15

16

倍半萜

O

OH

O O H 18

H H O H O 17

OH O O 21

H

O O

H

OH OH

OSO H O S O 20

O

O

HO

O

19

HOOC

OH 22

二聚杜松烷型

倍半萜

H O

H3CCOO

O H

H

H

O

O H 24

H CHO

H 23

esquelane

H H

madolin

H

OH H

O 25

26 27 28

litseaneane

tamariscene

valerenane

pacifigorgiane

倍半萜

HO H HO 29 O

H O O

R CHO C O O N R3 2

2

O O O

O O

O

R1 30

O 31

天然药物研究进展

二萜

? ? ? ?

OH CH2OH 32

生源前体GGPP 分布于高等植物、真菌、昆虫和海洋生物 种类和结构类型上,萜类化合物第二位 具有较强的生物活性,如抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗病毒、杀虫、免疫抑制等

链状二萜

HOOC HOOC O 33

OH

OH COOH 34

OH

环状二萜

半日花烷二萜

11 12

双环二萜

O O

O OH O OH H OAc OH 35

1

O H H 36

H O O H 37 O H

6

H

O

O

HOOC

O O OH

H H H

HOOC H

O O O H 38 O

H

O

H 39

双环二萜

克罗登烷二萜

OH H

O

H3COOC 40

三环二萜

海松烷二萜

BzO OBz

H OH O H 41

AcO HO H 42

OH

OH O

O

O H

H

OAc

H O 43

重排异海松烷

三环二萜

松香烷二萜

O O O H OH

O HO O O O

O OHO O

O H 44

OCH3

H 45

OCH3

46

apianane

hassanane

醇醛加合物

四环二萜

OAc H H

H O O OCH3 47

H O O

HO

OH H O OH 48

HO O

OAc

AcO

OH

H

OAc

CA Hela

IC50 0.09?g/mL IC50 0.70?g/mL

O O

HOOC HOOC

O O H H

49

50

真菌生长抑制剂

2,3:12,13-断裂

大环二萜

紫杉烷二萜

O O O N H O O OH OH O H O O H O O O OH

HO HO HO O H O H OAc

新奇的6/6/8/6-环紫杉烷二萜

OAc H OAc

OAc O Ph O

HO H O O Ph

紫杉醇,Taxol

AcO O

OAc AcO

OAc H OH OAcOH H

H AcO

新奇的3,11-环-12,20-环紫杉烷二萜

O

大环二萜

jatrophane型二萜

OAc AcO O AcO AcO H O O

C22二萜骨架

17

OAc OCOPr OBz

AcO HO

H OAc H O

AcO O HO

BzO H O OAc O OAc

新奇结构的四环二萜

H

H OBz OAc OAc OAc

decipinone

H O O

fischeria A

其他类型二萜

O O O

neovibsanin C

O O

H O

O OAc H OH

O O H COOCH3

waihoensene

OAc

spirocaesalmin

天然药物研究进展

有生物活性生物碱

H COOMe

O O H Et H H N

O

H

HH H

N H O N

O

OH O N

HOH2C O O HO HO

O H OO OH

H O

O

neotuberostemonine tuberostemonine LG

melicobisquinolinone B

交让木胺P

天然药物研究进展

皂苷类化合物

圆锥铁线莲 Clematis terniflora

COO Glc1

6

Glc2 Rib

4 3

Rha2

2

Ara

O OMe

4

Rha1

Glc3

4

Glc4 Glc5

4

2 6 2

CO Rha3 Glc7 OH

Glc6

天然药物研究进展

异戊烯基黄酮和山酮

O

OH

HO O O

OH O

O OH

O

O

OH O

caloxanthone I

天然药物研究进展

香豆素

HO O O

HO O HO O HO HO O O O HO

sagecoumarin

O

OH OH

O

OH

Lespedezol A6

天然药物研究进展

鞣质

HO HO HO HO O O HO O O O O O HO O OH HO OH OH O O O OH HO OH OH OH OH OH OH OH O O COOH O O OH OH O O O OHHO OH OH

HO HO OH

elaeagnatin B

天然药物研究进展

植物环肽

O N HN O NH O N O HN O N O N O O HN O NH HN O N OMe O N O OMe

O O

RA-dimer A

O OH

天然药物研究进展

苔藓植物化学成分

OH O

H O

O O O

HO

OH HO

OH

H H

mastigophorene A glaucescens bis bibenzyl B

天然药物研究进展

海绵天然产物

O

O OH O O OH O H O OH H O O O

O HN

OH

HO HO

S O

latrunculin A

okadaic acid

天然药物研究进展

珊瑚化学成分和生物活性

H2 N HN

O HO H OH O OH OH

N O

N H

NH O

pseudopterosin A

debromohymenialdisine

天然药物研究进展

海藻天然产物

O H HO H O O

stypoldione

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